בלפריטיס (דלקת עפעפיים)

מחלה שכיחה אך דרכיה נסתרות

 

 

תקציר

בלפריטיס (דלקת שפת העפעף) היא אחת המחלות השכיחות באוכלוסיה. סקר טלפוני שבוצע לאחרונה בארה"ב בקרב 5000 איש גילה ש- 79.3%  מהנשאלים סבלו לפחות מסימפטום אחד של בלפריטיס בשנה האחרונה. למרות זאת רק 1% מהנשאלים באמת אובחנו כסובלים מבלפריטיס. ניתן לחלק את המחלה לשני סוגים עיקריים – בלפריטיס  קדמית ובלפריטיס אחורית כשלכל סוג מאפיינים ייחודיים לו. בסקירה זו נדון במאפייני מחלת הבלפריטיס, בפתוגנזה שלה ובדרכי הטיפול השונות הקיימות.

 

האפידמיולוגיה של בלפריטיס

חתן פרס נובל לספרות אנדרה גידה אמר פעם: "It is unthinkable for a Frenchman to arrive at middle age without having syphilis and the Cross of the Legion of Honor. (Andre Gide)

משפט זה כנראה כבר לא נכון לסיפיליס אבל הוא בהחלט תקף לגבי בלפריטיס. בלפריטיס היא אחת המחלות השכיחות באוכלוסיה בכלל ובקרב הפונים לרופא עיניים בפרט .1 סקר טלפוני שבוצע לאחרונה בארה"ב בקרב 5000 איש (שנבחרו באקראי מהאוכלוסייה) גילה שהסימפטומים האופייניים לבלפריטיס מאד שכיחים בקרב האוכלוסייה הכללית בארה"ב. 79.3%  מהנשאלים סבלו לפחות מסימפטום אחד של בלפריטיס בשנה האחרונה ו 63.2%  סבלו משני סימפטומים או יותר. 17.8%  היה להם שעורה בעבר ו 33%  היה להם קשקשים על הריסים. 28% דיווחו של עפעפיים אדומות בבוקר בשנה אחרונה ו 15% על הפרשות דביקות על הריסים בזמן ההתעוררות. למרות זאת רק 1% מהנשאלים אובחנו כסובלים מבלפריטיס ו11% הסתובבו עם אבחנה של עין יבשה. מסקנת הסוקרים הייתה שבלפריטיס היא מחלה שכיחה ביותר שלרב אינה מאובחנת. 2

בסקר אחר שבוצע בקרב 120 רופאי עיניים ו 84 אופטומטריסטים (OD) דווח שבלפריטיס קיימת בקרב 37% ו- 47% מכלל הפונים אליהם. בקרב הנסקרים גם הייתה תמימות דעים שמחלת בלוטות המיבומיאן (Meibomin gland dysfunction – MGD) הינה הגורם השכיח ביותר לסימפטומים של עין יבשה באוכלוסיה. בסקר זה 67% מאלו שאובחנו עם בלפריטיס קיבלו טיפול כשלהו למצב.

במחקר פרוספקטיבי ואקראי נסחטו בלוטות מיבומיאן  של 398 אנשים בריאים שהגיעו לבדיקת ראיה שגרתית.  ב 38.9% מהם נמצא MGD והגורם היחיד שנמצא קשור להופעת המחלה היה הגיל.3

ככלל בלפריטיס היא מחלה שרב בה הנסתר על הגלוי. המחלה יכולה לגרום לא רק לאי נוחות עינית למטופל אלה גם לפגיעה בחדות הראיה, להשפיע על המראה הפיזי שלו ואף לפגוע באינטראקציות החברתיות.

קצת היסטוריה

למרות שכבר במאה השנייה לספירה גילה Galen בלוטות בעפעף הרי שרק ב1666 אופיינו בלוטות אלו ע"י הרופא Heinrich Meibom וקיבלו את שמם – בלוטות המיבומיאן. ב-1835 מקקנזי תאר מחלה של העפעפיים בשם Ophthalmia Tarsi וב 1894 לידסטרום תאר את השפעתה על פני שטח העין בשם conjunctivitis meibomianae. הוא גם המליץ לטפל בה בסחיטת בלוטות מיבומיאן וצריבת שולי העפעף ב silver nitrate. במהלך השנים הוצעו טיפולים נוספים למחלה זו ובינהם חיתוך שולי העפעף וצריבתם בברזל מלובן (1901Maklahoff  ) או טיפול בקרינה (1908 Elschnig). ב1922 תואר לראשונה הקשר בין MGD לכיבים בשולי הקרנית ע"י Filatov ובאותה שנה Cowper תאר את הקשר לכלזיון. ב1942 Scobee קישר את הבלפריטיס לחיידק הסטאפילוקוק והמליץ על עיסוי עפעפיים בכדי להוציא את החיידק מהבלוטות. 1944 Lemere פיתח מכשיר ואקום לשאיבת תוכן הבלוטות הסתומות וב 1946 Thygeson כבר סיווג את המחלה ל-4 קבוצות (Staphylococcal, Seborrheic, Mixed seborrheic/staphylococcal, Hemophilus duplex blepharitis) וציין שזיהום הוא הגורם העיקרי לבלפריטיס.

למרות ההיסטוריה הארוכה, עד היום עדין עומדות שאלות פתוחות לגבי הגורמים לבלפריטיס, המנגנונים הפועלים והטיפול בה.

 

תתי סוגים של בלפריטיס

עקרונית ניתן לחלק את מחלת הבלפריטיס לשני סוגים עיקריים – בלפריטיס  קדמית ובלפריטיס אחורית.

הבלפריטיס הקדמית מערבת את שולי העפעף הקדמיים כולל את הריסים ובלוטות השומן שלהם (Pilosebaceous unit). הבלפריטיס הקדמית לרוב מתאפיינת בקשקשים על הריסים כולל טבעות קשקשת (Collarettes), נשירת ריסים (Madarosis) וקשורה ל-Seborrheic dermatitis.

לאומת זאת, בלפריטיס אחורית מערבת את בלוטות המיבומיאן דהינו MGD. בעבודות היסטולוגיות נמצא שב- MGD  יש התעבות האפיטל של צינורות בלוטות מיבומיאן (Hyperkeratosis) וצמיגות יתר של תוכן הפרשת הבלוטות (Viscous Meibum). כמובן שבהרבה מקרים ניתן לראות גם בלפריטיס קדמית וגם אחורית.

דרך אחרת לסווג את סוגי הבלפריטיס היא לפי הממצאים וכאן הוצאו סיווגים שונים שהמקובל ביותר הוא של מקקולי (McCulley)4 המחלקת את המחלה ל – 7 קבוצות:

1) Staphylococcal

2) Seborrheic

3) Mixed seborrheic/staphylococcal

4) Seborrheic with meibomian seborrhea

5) Seborrheic with secondary meibomitis

6) Primary meibomitis

7) Other--including atopic, psoriatic, fungal

 

תלונות וממצאים בבלפריטיס

מטופלים הסובלים מבלפריטיס לרב יתלוננו על אודם ונפיחות עפעפיים, עיניים אדומות, גרד עיני, תחושת שרפה או גוף זר, דמעת רבה, טשטוש ראיה, מצמוץ יתר, הפרשות דביקות על העפעפיים לרוב בבוקר (לאחר ההתעוררות), אי סבילות לעדשות מגע וסימנים אחרים של עין יבשה.

בבדיקתם אנו צפויים למצוא עפעפיים אדומים ונפוחים, טלאנגיאקטזיות על שפת העפעף, קשקשים והפרשות על הריסים כולל קולרטים (Collarettes), בועיות שומן על שולי העפעף (דמעות קצפיות), טריכיאזיס, ריסים שבורים וחוסר ריסים וגבות (Madarosis and Milphosis), ריסים לבנים (Poliosis), כיבים על שפת העפעף, תפיחות בלוטות מיבומיאן (Pouting) וחומר שומני סמיך הסותם את פתחיהן ולפעמים התחלה של כלזיון (Chalazion). על פני שטח העין ניתן לרוב למצוא את נזקי הבלפריטיס הכוללים ממצאים כגון לחמית גרויה עם תגובה פאפילרית נרחבת, פליכטנולוזיס (Phlyctenulosis), בקרנית נוכל למצוא SPK (בעיקר בחלקה התחתון) ותסנינים בשולי הקרנית (לא מזוהמים) בעיקר במקום המגע בין שולי העפעף לקרנית (שעות 2, 4, 8 ו 10). 

 

מחלות הקשורות לבלפריטיס

הקשר בין בלפריטיס לעין יבשה עקב חוסר הפרשת דמעות (Sicca) ידוע מזמן ומעריכים שב25-40% מחולי ה MGD יש גם KCS. בעבודות שונות גם נמצא קשר הדוק בין בלפריטיס לכלזיון. כמו כן דווח על קשר בין בלפריטיס ל GPC 5 לחוסר סבילות לעדשות מגע4 וכן לסינדרום הארוזיות החוזרות (recurrent erosion syndrome).  מבחינה סיסטמית ידוע על קשר בין בלפריטיס למחלות עור הפנים הנפוצות Seborrheic dermatitis  6 ו-  Acne Rosacea. 7

מחלת הרוזצאה מערבת בעיקר את הפנים  וכוללת אדמימות בעור הפנים המתגברת בהתקפים (flushing), Telagiectasia  בעור הפנים ו Papules – Pustules הנובעים מסתימה כרונית והיפטרופיה של בלוטות השומן (Sebum) בפנים. תופעות אלו מאד מזכירות את מחלת ה MGD  ולאמיתו של דבר אחוז גבוה מאד מחולי הרוזציאה סובלים גם מ MGD וכלזיונים חוזרים.

 

הפתוגנזה של MGD

תפקיד התוצר של בלוטות מיבומיאן,  הלא הוא המיבום (Meibum), הוא לשמש כשכבה החיצונית של הדמעות (השכבה השומנית) ובכך לאפשר את פיזורן האחיד (חשוב ביותר לחדות הראיה) ולמנוע את התנדפותן (חסרונו יגרום לעין יבשה). בנוסף המיבום מחליק את תנועת העפעף, סוגר את מפתח העפעפים בשינה ומונע את התייבשות העין בזמן השינה, מונע חדירת סבום (Sebum) מהריסים לדוק הדמעות ומגן על תאי האפיטל הקרטינים של שולי העפעף מהרטיבות מתמדת של הדמעות (היכולה לגרום למצרציה - Eyelid maceration).

המיבום הוא מוצר ייחודי השונה משמעותית בהרכבו מהסבום  המופרש על עורנו. המיבום מכיל שכבה הידרופובית שתפקידה למנוע את אידוי הדמעות ושכבה פולרית (Polar) שתפקידה להצמיד את השכבה ההידרופובית לדמעות המימיות. כל שינוי בהרכב השכבה הפולרית תגרום לפיזור לא תקין של המיבום על דוק הדמעות דבר שיתבטא ב BUT  נמוך, ראיה ירודה ונידוף גבוה של דמעות. השכבה ההידרופובית מכילה בעיקר אסתרים מסוג Wax ester &  Sterol ester  המכילים שרשרות ארוכות ולכן נקודת ההיתוך של המיבום יחסית גבוהה.  פרוש הדבר שלמרות שהוא באופן טבעי נוזלי בטמפרטורת העפעף, כל שינוי קל בהרכבו או ירידת טמפ' הסביבה תגרום להפיכתו למוצק וסתימת הזרימה הטבעית שלו בבלוטות המיבומיאן. 8 ייצור המיבון בבלוטות המיבומיאן הוא מבוקר היטב בבקרה עצבית ענפה וכן בבקרה הורמונאלית (אנדרוגנים מגבירים יצור ואסטורוגנים מקטינים). כמו כן בלוטות המיבומיאן מקבלות אספקת דם עשירה היכולה להיפגע בגיל המבוגר ממחלות כלי הדם.  מנגנון המצמוץ עצמו חשוב ביותר להפרשת המיבום ולפרישתו התקינה על דוק הדמעות. כל הפרעה במצמוץ או במבנה העפעפיים תפגע ביכול להפריש מיבום מהבלוטות. כך לדוגמא, בזמן שינה אין הפרשת מיבום כלל. עם המצמוצים הראשונים של ההתעוררות בבוקר יש הפרשה רבה של מיבום וכאשר המיבום לא תקין החולים יתלוננו על הפרשות בוקר סמיכות (קורי שינה).

מיבום תקין הוא נוזלי וצלול אבל עם התקדמות מחלת ה MGD תהפך ההפרשה של המיבום לסמיכה יותר, קצפית ועכורה. בהמשך המחלה, המיבום הולך ונעשה מוצק דבר המקנה לו מרקם של "משחת שיניים". לבסוף המיבום המוצק כמעט לא יכול לצאת מהבלוטה וחוסם אותה, דבר המביא לאטרופיה של הבלוטה והצטלקותה.

הגורמים לשינוי המיבום במחלת ה MGD אינם ברורים עדיין ויתכן שמעורבים כאן גורמים שונים כגון גורמים הורמונלים  (שכיח יותר בנשים בגיל הפוריות), גורמים עצביים (יש דיווחים על קשר בין כלזיון לתקופות לחץ נפשי) וגורמים וסקולריים (בלפריטיס שכיחה מאד בגיל המבוגר). בנוסף לכל אלו, יש תפקיד חשוב לחיידקים אוהבי שומן המסוגלים לפרק את חומצות השומן הארוכות של המיבום ובכך לגרום לעליה בנקודת ההיתוך שלו. כמו במעגל קסמים, המיבום המוצק שאינו זורם רק מעודד יותר את התרבות החיידקים הללו וכך המצב הולך ומתדרדר. פרוק המיבום ושחרור חומצות שומן חופשיות ע"י החידקים הוא טוקסי לפני שטח העין דבר הגורם לתגובה הדלקתית האופינית ל MGD וכוללת דלקת לחמית, פגיעה באפיטל הקרנית – SPK ואף את התסנינים הסטרילים בהיקף הקרנית (Marginal infiltrates).  כאשר ניסו לתרבת את החידקים הגדלים במיבום נמצא שמדובר בחידיקים שכיחים כגון: Staphylococcus epidermidis, P.acnes ו Corynebacterium. Staphylococcus aureus נמצא בשכיחות נמוכה יחסית ב MGD והוא יותר שכיח בבלפריטיס קדמית מסוג Staphylococcal/seborrheic blepharitis.  למרות שמדובר בחיידקים שכיחים הרי שהחיידקים שנמצאו בתוך המיבום היו בעלי יכולת מוגברת לייצר ליפזות בכדי לפרק את המיבום ולהיזון ממנו.  לאחרונה דווח על קשר בין חיידק ה Bacillus oleronius הידוע כגדל על טפיל הדמודקס (Demodex) לרוזצאיה של הפנים ובלפריטיס.9  דיווח זה מחזק את אלו הטוענים שטפיל הדמודקס יכול לגרום לבלפריטיס. הדמודקס הינה קרדית (mite) הגדלה בזקיקי השערות וכן בזקיקי הריסים, הגבות ואף בבלוטות המיבומיאן. הטפיל שכיח מאד באוכלוסיה ושכיחותו עולה עם הגיל (הטפיל נמצא ב- 95% מהאוכלוסיה מעל גיל 70). למרות שהטפיל ידוע כבר עשרות שנים יש עדין ויכוח אם הוא פתוגני ברוב המקרים. בשנים האחרונות יצאו מספר מאמרים המקשרים אותו לבלפריטיס ולנזקים שלה לפני שטח העין.10, 11 בנוסף נטען שטיפול נגד הדמודקס עם שמן עץ התה יכול לשפר את מצב הבלפריטיס. 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

בדיקת חולה הבלפריטיס (ראה גם סרט)

בדיקת חולה הבלפריטיס מתחילה עם כניסתו לחדר. ממבט על פניו ניתן להתרשם אם קיימת מחלה של עור הפנים כמו רוזציה או סבוראיק דרמטיטיס. יש לשים דגש מיוחד על תקינות העפעפיים גם מבחינה אנטומית וגם תפקודית (פטוזיס, אקטרופיון וכ"ד). כדאי גם לבדוק את זמן המצמוץ (Blink interval) ולחשב את ה OPI (Ocular protection index) ע"י OPI=BUT/BI. OPI<1 הוא פתולוגי. יש לבדוק את הגבות והריסים (טריכיאזיס, פוליאוזיס, מדרוזיס, קשקשים, קולרטים) את שולי העפעף  (אחידות השולים, מיקום הmucocutaneous junction  טלטנגיטקטזיות ומצב פתחי בלוטות המיבומיאן. בדיקה מעמיקה של פני שטח העין חשובה ביותר כולל צביעות שונות (פלורסצאין, רוז בנגל או ליזמין ירוק). יש להקפיד כמובן על בדיקת תפקוד הדמעות – BUT (רצוי דרך פילטר צהוב), שירמר (אשר לרוב יהיה גבוה בבלפריטיס) מניסקוס הדמעות (Meniscometry) ואוסמולריות הדמעות. קיימות בדיקות ייעודיות לבדיקת תפקוד השכבה השומנית של הדמעות כגון Dynamic lipid interference patterns test ובדיקת התנדפות הדמעות (Evaporimetry).

בכל חולה עם בלפריטיס מומלץ לבדוק את מצב המיבום ע"י סחיטה של מספר בלוטות מיבומיאן בכל עפעף. רצוי לסחוט בלוטות באזורים שונים באותו עפעף כיוון שמניסיוני קורה לא פעם שבלוטות מסוימות יפרישו מיבום תקין בעוד שבלוטות באזור אחר של אותו עפעף יכילו מיבום פתולוגי צמיג דמוי משחת שיניים. קיימת גם בדיקה כמותית הדוגמת את כמות המיבום (Meibometry). כדאי גם להדגים את האנטומיה של בלוטות המיבומיאן לכל אורכן ע"י צילומן בטרנס אילומינציה (Meiboscopy)  ולאחרונה גם דווח יכולת להדגים את הבלוטות בעזרת מיקרוסקופ קונפוקלי.

 

הטיפול בבלפריטיס

ריבוי הטיפולים הקיים לבלפריטיס רק מעיד על כך שאין עדין בידינו טיפול יעיל לכל המקרים וזאת מכיוון שהפתוגנזה של המחלה לוטה עדין בערפל. מבין הטיפולים המקובלים יש לציין את ניקוי העפעפיים בעזרת מטליות ייעודיות (או שמפו תינוקות) שתפקידו לסלק את הקשקשים והחומרים הדלקתיים המצטברים על שפת העפעף ובבלוטות המיבומיאן ובכך להקל על הסימפטומים.  בנוסף שימוש בקומפרסים חמים (החל ממשקפיים מיוחדים עם שקיות מתחממות ועד לסתם ביצה קשה חמה) יכול לעזור להתיך את המיבום הפתוגני החצי מוצק ובכך לשפר את זרימתו. לאחרונה גם פותחה קנולה מיוחדת היכולה לחדור לצינורית הבלוטה במטרה לפתוח את הבלוטה הסתומה ואף להזריק לתוכה חומרים שונים (Maskin Meibomian Gland Intraductal Probe (Rhein Medical)).

למעוניינים לטפל בדמודקס הרי שהטיפולים הללו לא הוכחו כיעילים נגדו ואף לא שורה ארוכה של חומרים אנטיספטיים. 13  שימוש שבועי בשמן עץ התה 50% בתוספת שימוש יומי בשמפו עץ התה כן נמצא כמפחית משמעותית את הזיהום בדמדוקס בעפעפיים.

כיוון שבבלפריטיס משתחררים מדיאטורים דלקתיים רבים (כגון חומצות שומן חופשיות ועוד) טיפול אנטי דלקתי בתכשירים המכילית סטרואידים, ציקלוספורין וכד' יכול בהחלט להקל על הסימפטומים של החולה ולטפל בעין היבשה אם כי כידוע, השימוש בסטרואידים בעיתי לטווח ארוך.

בנוסף דרוש לתת מענה למרכיב הזיהומי הקיים במחלה בעזרת משחות אנטיביוטיות מקומיות. המשחות המקובלות כוללות חומרים כגון Erythromycin ,Bacitracin , Sulfacetamide , Fuscidic acid או Metronidazole . לאחרונה דווחו תוצאות טובות לטיפול עם טיפות Azithromycin 1% (פעמיים ביום ליומיים ואחר כך פעם ביום).14 יתרונותיו של החומר כוללים טווח פעולה רחב נגד חידקים גרם (+) וגרם (–) וכן מסיסות גבוהה בשומן, דבר שמאפשר לו לחדור לחלל הבלוטה ולפעול בטווח השומני. בנוסף יש לחומר גם פעילות אנטי דלקתית. חומר זה משווק בתכשיר מסחרי בשם  Azasite ואני תקווה שבקרוב יגיע לארץ. בלפריטיס קדמית הקשורה ב-  seborrheic dermatitis נקשרה גם לזיהום בפטריה מקבוצת ה Malassezia.  במקרה זה טיפול ב fluconazole יכול בהחלט לעזור.15

יש הממליצים גם שימוש באנטיביוטיקה סיסטמית מקבוצת הטטרציקלינים לטיפול בלפריטיס.16 מדובר בטיפול הנמשך מספר חודשים עם מינון נמוך של דוקסילין, מינוצין או אריטרומיצין ויתכן שמנגנון הפעולה הוא אנטיביוטי וגם אימונומודולטורי (השפעה על הדלקת, MMPs וכ"ד). לאחרונה גם דווח על הצלחה טיפולית גם עם Augmentin בילדים עם בלפרוקונזונקטיביטיס.17  בכנסים האחרונים גם הופיעו דיווחים על שימוש באזיטרומיצין דרך הפה לטיפול בבלפריטיס במבוגרים ובילדים אך אין עדין ספרות מבוקרת בנושא.

 

לסיכום

בלפריטיס היא מחלה כרונית מאד שכיחה אשר שכיחותה עולה עם הגיל. המחלה מתחילה בסימפטומים קלים אך ככל שחומרתה מתגברת היא יותר ויותר מפריעה ופוגעת באיכות החיים של החולים. למרות שכיחותה, רב החולים עדין מסתובבים לא מאובחנים (או עם אבחנות כלליות של יובש, אלרגיה וכ"ד). לצערנו, גם לאחר קביעת האבחנה הטיפול בה בעיתי, ארוך ולפעמים די מתסכל.

 

References

1.         McDonald MB, . The patient's experience of blepharitis. 

. Ocul Surf. 2009;7(2 Suppl):S17-8.

2.         Lemp MA, Nichols KK. Blepharitis in the United States 2009: a survey-based perspective on prevalence and treatment. Ocul Surf 2009;7(2 Suppl):S1-S14.

3.         Hom MM, Martinson JR, Knapp LL, Paugh JR. Prevalence of Meibomian gland dysfunction. Optom Vis Sci 1990;67(9):710-2.

4.         McCulley JP, Shine WE. Eyelid disorders: the meibomian gland, blepharitis, and contact lenses. Eye Contact Lens 2003;29(1 Suppl):S93-5; discussion S115-8, S92-4.

5.         Mathers WD, Billborough M. Meibomian gland function and giant papillary conjunctivitis. Am J Ophthalmol 1992;114(2):188-92.

6.         Gupta AK, Bluhm R, Cooper EA, et al. Seborrheic dermatitis. Dermatol Clin 2003;21(3):401-12.

7.         Stone DU, Chodosh J. Ocular rosacea: an update on pathogenesis and therapy. Curr Opin Ophthalmol 2004;15(6):499-502.

8.         Osgood JK, Dougherty JM, McCulley JP. The role of wax and sterol esters of meibomian secretions in chronic blepharitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1989;30(9):1958-61.

9.         Li J, O'Reilly N, Sheha H, et al. Correlation between ocular Demodex infestation and serum immunoreactivity to Bacillus proteins in patients with Facial rosacea. Ophthalmology;117(5):870-7 e1.

10.       Kheirkhah A, Casas V, Li W, et al. Corneal manifestations of ocular demodex infestation. Am J Ophthalmol 2007;143(5):743-9.

11.       Gao YY, Di Pascuale MA, Li W, et al. High prevalence of Demodex in eyelashes with cylindrical dandruff. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46(9):3089-94.

12.       Gao YY, Di Pascuale MA, Elizondo A, Tseng SC. Clinical treatment of ocular demodecosis by lid scrub with tea tree oil. Cornea 2007;26(2):136-43.

13.       Gao YY, Di Pascuale MA, Li W, et al. In vitro and in vivo killing of ocular Demodex by tea tree oil. Br J Ophthalmol 2005;89(11):1468-73.

14.       Luchs J. Efficacy of topical azithromycin ophthalmic solution 1% in the treatment of posterior blepharitis. Adv Ther 2008;25(9):858-70.

15.       Zisova LG. Treatment of Malassezia species associated seborrheic blepharitis with fluconazole. Folia Med (Plovdiv) 2009;51(3):57-9.

16.       Cetinkaya A, Akova YA. Pediatric ocular acne rosacea: long-term treatment with systemic antibiotics. Am J Ophthalmol 2006;142(5):816-21.

17.       Cehajic-Kapetanovic J, Kwartz J. Augmentin Duo in the Treatment of Childhood Blepharokeratoconjunctivitis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus:1-5